故事緊接《人類清除計劃3》。從販毒集團手中脫逃的阿德拉與丈夫胡安自墨西哥來到美國得克薩斯州生活,後者在塔克家族的牧場工作。胡安深受塔克一家的族長,凱萊布的賞識,但這也讓凱萊布之子迪倫心生妒忌。但在一年一度的「人類清除計劃」過後的早上,一支地下組織意圖將殺戮繼續進行下去,讓全美陷入狂亂之中。包括迪倫妻子和妹妹在內的塔克一家也遭受波及,迫使眾人聯合起來對付暴徒,並設法逃入開放邊境僅有六小時的墨西哥。
基努·里維斯,哈莉·貝瑞,勞倫斯·菲什伯恩,安傑麗卡·休斯頓,伊恩·麥柯肖恩,馬克·達卡斯考斯,艾莎·凱特·狄龍,蘭斯·萊迪克,薩伊德·塔格馬奧,傑羅姆·弗林,傑森·曼楚克斯,托拜厄斯·西格爾,博班·馬里亞諾維奇,羅賓·泰勒,羅比·德拉費勒,費斯·洛根,雅彥·魯伊安,蘭德爾·杜克·金,袁之正,陳虎,安東尼·帕迪利亞,斯特凡尼婭·馬卡洛娃,西爾維奧·西馬克,馬米·科西科,羅曼·米蒂齊揚,塞塞普·阿里夫·拉赫曼,安妮·比薩比亞,約翰·蓋蒂爾
戴安·琳恩,朱利安·莫里斯,布魯斯·格林伍德,連姆·尼森,布萊恩·達西·詹姆斯,斯科特·波伊思雷斯,諾亞·懷爾,麥卡·夢露,科爾姆·米尼,伊克·巴里霍爾茲,溫迪·麥克倫登-考威,凱特·沃什,邁克爾·C·豪爾,喬什·盧卡斯,托尼·戈德溫,馬爾頓·索克斯,埃迪·馬森,湯姆·塞茲摩爾
凱文·科斯特納,盧克·葛萊姆斯,凱利·蕾莉,韋斯·本特利,科爾·豪瑟,凱爾西·周,布雷肯·梅里爾,傑佛遜·懷特,吉爾·伯明翰,瑞恩·賓漢姆,伊恩·鮑漢,凱·卡斯特,詹姆斯·喬丹,莉莉·凱,考莉安卡·基爾徹,芬恩·利特,喬什·盧卡斯,道恩·奧利弗瑞,丹寧 理查茲,凱萊·羅傑斯,凱爾·西爾弗斯坦,弗里·J·史密斯,傑基·韋佛
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